图 3：关于 FOLFOX-HAIC 的 22 条专家推荐共识[1]
该共识的第一作者，中山大学肿瘤防治中心微创介入治疗科主任医师赵明教授表示，近 5 年来，在全国肝癌治疗专家学者的共同努力下而产生的高级别循证医学证据表明，FOLFOX-HAIC 是 HCC 的有效治疗手段，其临床应用空间大，覆盖可切除 HCC 的新辅助治疗，肝切除术后发生微血管侵犯（MVI）HCC 的辅助治疗，无肝外转移 (EHS) 或门静脉癌栓 (PVTT) 的不可切除大肝癌的转化治疗，以及合并 EHS 和/或 PVTT 晚期 HCC 的一线治疗。
但是 HAIC 的成长之路并非一帆风顺，而且其在中晚期 HCC 治疗中所占地位仍在持续争议和不断探索中继续演变。
中国研究成就 HAIC
HAIC 于上世纪 80 年代被引入中国用于 HCC 治疗。虽然历经 40 余年的发展历程，但 HAIC 的临床应用价值一直备受争议，相比索拉非尼能否延长晚期肝癌患者的 OS 也缺乏高级别循证医学证据支持。
2013 年，由我国主导完成的 EACH 研究证明 FOLFOX 化疗方案治疗肝癌的有效性和安全性[2]。2018 年，赵明教授团队率先将 FOLFOX 方案用于 HAIC 治疗，并在一项对比索拉非尼的 II 期研究中证明 FOLFOX-HAIC 的疾病控制率高达 79.6%，显著优于索拉非尼（46.3%,p<0.001）[3]。
在 2021 年 ASCO 大会上，赵明教授口头报告了全球首个 FOLFOX -HAIC 头对头对比索拉非尼治疗应用于进展期 HCC 的开放、随机对照Ⅲ期临床试验（The FOHAIC-1 study）。2021 年 JCO 在线刊登该研究结果[4]。
FOHAIC-1 研究共纳入 262 例以肝内病灶为主，肿瘤负荷大及合并门静脉主干癌栓的晚期肝癌患者。研究结果显示 FOLFOX- HAIC 治疗组的 OS 和 PFS 皆显著优于索拉非尼治疗组。
图 4：FOHAIC-1 研究: OS 和 PFS 数据分析结果[4]
该原创性研究首次以高级别循证医学证据证实，相较于索拉非尼，FOLFOX-HAIC 一线治疗中国晚期 HCC 人群能获得更优的疗效和生存结局，提示对于肝内病灶为主（可合并有肝外寡转移）肿瘤负荷较大或合并主干癌栓的高风险的晚期 HCC 中国患者，FOLFOX-HAIC 可能是一个比索拉非尼更优的治疗选择。
毫无疑问，中国专家牵头开展的研究结果证明 HAIC 在一线治疗中国的晚期 HCC 患者——尤其是 CNLC （中国肝癌分期方案） IIIa 期患者中占据重要一席。
HAIC 在 「 靶免 」 时代的抉择
在过去五年，由中国专家学者带来的原创性高级别循证医学证据让 HAIC 在中国获得重生。
但也恰恰是在过去五年，晚期 HCC 一线治疗经历了巨变。先有仑伐替尼于 2018 年在国内获批一线治疗不可切除 HCC，后有以 PD-（L）1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗以及其与仑伐替尼、抗血管生成等靶向治疗药物的联合治疗方案动摇索拉非尼一线治疗地位。
2018 年，ASCO 大会首次公布了 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗联合仑伐替尼（俗称的 「 可乐组合 」 ）一线治疗不可切除 HCC 的 Ib 期研究结果。2020 年 ASCO 大会公布的更新研究结果显示， 根据 mRECIST 标准由独立评审委员会评估的 「 可乐 」 组合的客观有效率达到 46%（mRECIST per IRR），中位总生存达到 22.0 个月[5]。在 2020 年，这些惊艳的数据令人耳目一新。
2020 年， PD-L1 免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T） 一线治疗不可切除 HCC 适应证在美国和中国获批，并被欧美和中国的肝癌诊疗指南奉为晚期 HCC 的标准一线治疗。
「 靶免 」 联合治疗的汹涌而至，似乎让 FOLFOX-HAIC 赢得与索拉非尼 PK 的胜利光环暗淡了，而且摆在 FOLFOX-HAIC 面前是一个更艰巨的挑战：如果 PK 「 靶免 」 联合一线治疗方案，FOLFOX-HAIC 胜算几何。
但没有金主赞助，「 出生寒门 」 的 FOLFOX-HAIC 是 PK 当前标准一线治疗还是选择与 「 靶免 」 联合？
2022 年 10 月帕博利珠单抗在国内获批单药用于治疗既往索拉非尼或奥沙利铂化疗经治的晚期 HCC，这为 FOLFOX-HAIC 序贯或联合 PD-（L）1 单抗的治疗策略带来了想象空间。
而 HAIC 联合索拉非尼对比索拉非尼单药治疗伴门脉癌栓的晚期 HCC 的原创性 III 期临床研究结果于 2019 年即由中山大学防治中心的外科团队发表于 JAMA Oncology[6]；该研究结果显示，HAIC 联合治疗可带来显著的 OS 和 PFS 改善，联合治疗组的 ORR 也远高于索拉非尼组。
图 5：HAIC+索拉非尼 vs 索拉非尼: OS（A）、PFS（B）结果[6]
图 6：HAIC+索拉非尼 vs 索拉非尼: ORR 数据分析结果[6]
当前尚无 HAIC 联合 T+A 对比 T+A 方案的前瞻性研究，但小样本多中心回顾性研究结果显示该三联方案用于晚期 HCC 治疗似乎带来显著疗效[7]。
生存靠价值 成功靠联合
2020 年，FOLFOX-HAIC 对比 TACE 治疗无大血管侵犯或肝外扩散的不可切除的大肝癌（最大直径 ≥7 cm）的 III 期临床研究发表于 JCO[8]。这项来自中山大学肿瘤防治中心外科团队的原创性研究首次证明针对这部分中期（CNLC IIb 期）HCC 患者，相比 TACE，FOLFOX-HAIC 具有更高的疗效，带来更优的生存，以及更少的不良反应。
该结果在肝癌放射介入治疗界引起不小的反响和争议，对于 HAIC 的临床普及应用，不少专家和医生存有疑惑甚至排斥。但是，最初被视为 「 功高盖主 」 的 HAIC 正逐渐被放射介入科接受，因为它并非排他，而是提倡吸纳、包容、联合和精准。
「 在肝癌进入综合治疗的时代，没有一种治疗方法可以大包大揽，一剑独创天下 」，赵明教授表示。「HAIC 必须通过高级别循证医学证据和真实世界数据来证明其价值，但同时，唯有在 HCC 综合治疗的海洋中才能让它释放出最大的能量。」
FOLFOX-HAIC 似乎正在践行 「 两条腿走路 」 的策略。一方面在肝内肿瘤负荷大的 CNLC IIIA 期 HCC 治疗中强化地位，在不可手术切除 HCC 的转化切除治疗中大展身手，在伴有微血管侵犯（MVI)HCC 患者术后辅助性治疗验证价值；而另一方面则提倡并探索与 TACE, 「 靶免 」、放疗的联合并举的治疗策略。
写在最后
此次共识的发布意味着 FOLFOX-HAIC 获得了全国顶级放射介入科专家学者的背书，这对于提升 FOLFOX-HAIC 在 HCC 治疗中的地位，加强其临床普及应用，规范其临床操作具有积极意义。
拿到 「37 封工作推荐信 」 的 FOLFOX-HAIC 未来一定会更具吸引力，但更重要的是共识为实现 FOLFOX-HAIC 在 HCC 综合治疗时代的价值最大化奠定了一层坚实的基础。
参考文献
[1] ZHAO M, GUO Z, ZOU Y H, et al. Arterial chemotherapy for hepatocellular carcinoma in China: consensus recommendations[J]. Hepatol Int.2023,10.1007/s12072-023-10599-6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 37864725/doi:10.1007/s12072-023-10599-6
[2] QIN S, BAI Y, LIM H Y, et al. Randomized, multicenter,open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorinversus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J]. J Clin Oncol,2013, 31(28):3501-3508.
[3] LYU N, LIN Y, KONG Y, et al. FOXAI: a phase Ⅱ trial evaluating the efficacy and safety of hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin for advanced hepatocellular carcinoma[J]. Gut, 2018, 67(2):395-396
[4] Ning Lyu et al., Arterial Chemotherapy of Oxaliplatin Plus Fluorouracil Versus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Biomolecular Exploratory, Randomized, Phase III Trial (FOHAIC-1); J Clin Oncol. 2022 Feb 10;40(5):468-480. doi: 10.1200/JCO.21.01963. Epub 2021 Dec 14.
[5] Andrew X. Zhu et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC).2020 ASCO. Abstract 4519.
[6] He MK，Li QJ，Zou RH，et al. Sorafenib plus hepatic arterial infusion of oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin vs sorafenib alone for hepatocellular carcinoma with portal vein invasion：a randomized clinical tria [J]. JAMA Oncol，2019，5(7)：953-960.
[7] Xin Y, Cao F, Yang H, Zhang X, Chen Y, Cao X, et al. Efficacy and safety of atezolizumab plus bevacizumab combined with hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma. Front Immunol. 2022;13: 929141.
[8] Li QJ, He MK, Chen HW, Fang WQ, Zhou YM, Xu L, Wei W, Zhang YJ, Guo Y, Guo RP et al: Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepato-cellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021:Jco2100608.
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内容策划：朱颖
内容审核：朱颖
题图来源：zanheath 制作返回搜狐，查看更多